雌二醇在不同途徑下的等效劑量－又又瑄殿下

關於:
雌激素雌二醇 (作用在以數量優勢占據受體細胞，並增加雌激素效力)

黃體素(作用在影響垂體，降低LH,降低GnRH,降低T)
黃體素有強雌效果，會大幅度激活黃體素受體(PR), 主要就是得力這強烈的黃體素活性下調腦垂體釋放LH，和下視丘釋放GnRH，最終睪丸停止生產睪酮(T)。
( 但這種全降低的介入下，無法依比例模擬出脈衝式釋放的節律，容易引起生殖內分泌功能紊亂黃體素只在乳腺導管由雌激素誘導協同作用，不參與其他組織增生和脂肪堆積 (佔總體80%)。

黃體素同時會拮抗雌激素受體並下調，影響乳房發育，使雌激素無法結合激活，並增加肝臟雌激素代謝。短期的肝毒性和高泌乳素血症，中期的腦部腫瘤，增加栓塞(blood clot)風險，加重情緒惡化高機率導致泌乳素瘤和腦膜瘤，嚴重時需手術。此發生率與服用劑量相關，每日10mg仍會顯著提昇，因此T抑制不佳時，不得以才使用安得卡 (孕酮) 。

5α還原酶受體阻斷劑
(作用在阻斷雄激素的合成，並沒有額外加上雌激素效力)

雌激素和雄激素總是互為拮抗，因此細胞上的兩種受體在與其中一種激素結合後，就會激活該細胞對應的功能和表達。

可以理解為雌雄激素互相共用這些受體，占據受體多的就能在數量優勢上產生影響
(植物雌激素也有類似雌激素占據受體的效果)

雌激素多於100pg/ml基本上雌激素受體都被結合得差不多了，已知高劑量200 pg/mL 的雌二醇水準可將睾酮水準平均抑制 ≥90% 而極過量的雌激素並不會有好處,容易誘導乳癌。

假設受體細胞200pg ≥抑制睪酮水平90%

游離睪酮(2*50pg)=雌二醇100pg
白蛋白结合睪酮33*3pg=雌二醇100pg
1hr:8pg=24hr:200pg

促性腺激素FSH、LH
FSH有促卵泡激素
LH有黄体生成素，
能促进卵泡和睾丸发育。

自體脈衝式釋放1hr/次
1LH=6ug 若一日24hr=144ug

自體慢脈衝式釋放3hr/次
4FSH:2LH=24ug:12ug
若一日24hr=192ug:96ug

一日合計32FSH:40LH=192ug:240ug

自體荷爾蒙與外部雌激素HRT比較

自體脈衝式釋放，採少量多次吸收率好，峰值平均很長，且沒有代謝問題

比起一般外源性給藥，峰值平均很短
雖然透過總計量大的情況來維持峰值，
但過多的部分形成堆積，無法順利代謝

=參考藥代動力學的變異= =經皮雌二醇貼劑據稱可輸送固定量的雌二醇，例如 50 μg/天或 100 μg/天。然而，經皮雌二醇的藥代動力學參數存在很大的個體間和個體內變異性，並且雌二醇貼劑的循環雌二醇水平的變異性幾乎與口服雌二醇一樣大。因此，經皮雌二醇貼劑達到的雌二醇實際輸送率和平均雌二醇水平可能分別與臨床研究中描述的和觀察到的平均水平不同。在女性中測量了多種雌二醇水平。相同的雌二醇貼劑或凝膠和劑量的水平可能相差最多約 10 倍。

在雌二醇凝膠和貼劑研究中，峰值水平的最大個體間差異為凝膠的 11 倍和貼劑的 7 倍，曲線水平下面積（總暴露）的最大差異為 6 倍對於凝膠。，補丁是8x。同樣，據報導 Estraderm 儲庫貼劑生物利用度的個體間差異為 25-225%。

每天使用 50 微克雌二醇貼片治療的女性中，多達 30% 的女性雌二醇水平較低。此外，雌二醇貼片中雌二醇水平的短期個體內差異也很顯著。雌二醇水平會隨著時間的推移而大幅波動。此外，使用雌二醇貼片的雌二醇水平在晚上比早上更高。

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綜上所述女性以皮貼劑100μg/天即可，那麼是否跨性者所使用的劑量，全雌二醇192μg/天即可呢?

若是不足以壓制，那麼以雌二醇配合孕酮的方式來達成， (192: 240) /2. 25=85. 3μg 106.6μg

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人体内的睾酮有三种形式:
2% 的游离睾酮(具有活性)、
33%的睾酮与白蛋白结合。(具有活性)
血浆的睾酮在前列腺等组织器官中的5α-还原酶作用下，转变为活性更强的双氢睾酮
____
65%的睾酮与性激素结合蛋白结合

游離睪酮與骨質，胰島素敏感性有正有關
低 (胰岛素敏感性越低，体内降血糖所需胰岛素就会增加，容易引发高胰岛素血症、高血压、高血糖和心脑血管，肥胖等疾病。

下丘腦LHRH脈衝式釋放（具體的概念）1. 脈衝式釋放，每60-120分釋放一次。2. GnRH的釋放與LH的釋放。
3. 正常脈衝頻率與幅度主要刺激LH的釋放。
4. 慢脈衝頻率，由60分一次减慢到180分/脈衝。主要刺激FSH的（FSH升高4倍，LH僅升高2倍）使LH/FSH比值明顯降低。
5. GnRH的釋放幅度增高，如由6ug/脈衝主要刺激LH的釋放，使LH/FSH比值明顯升高。任何脈衝頻率與幅度异常均可引起生殖內分泌功能紊亂。

女性每天分泌0.5~1mg雌激素

男性每天分泌雌二醇的量约为30~40微克。睾丸的间质细胞和支持细胞都能分泌少量的雌二醇

雌二醇在卵泡早期较低，达到排卵時高。生育年龄女性：來月经時第2-5天，雌二醇最低，大概在20-50pg/l；排卵前1-2天第一个高峰，大概在150-400pg/l；排卵后1周左右黄体期，第二个高峰，大概在100-300pg/l

男性每天可以分泌4-9mg睾酮。

女性睾酮正常值范围是0.2~0.45mg，

男性睾酮的分泌量是女性睾酮分泌量的20-30倍

5α-二氢睾酮在一天中的不同时间段会产生,但是最高峰值不能超过12nmol/L,否则属于雄激素水平过高,可能会导致男性前列腺增生、女性多囊卵巢综合征等疾病,影响身体健康。男性的血清睾酮分泌最高峰在上午3:00-11:00，而游离睾酮及生物活性睾酮的峰值出现在上午8:00-10:00

男性孕酮值ng/ml

0.28-1.22

女卵泡期:0-1.4

在排卵期的孕酮 (黃體素) 分泌前男女並無明顯區別，

排卵期:ng/ml

4.44-28.03

黄体期:3.34-25.56 孕酮值每天峰值变化不明顯，按黃體期后8天開始增加.經前4天下降

月经周期

前15天每天分泌2~3mg孕酮，

后14天每天分泌20~30mg孕酮，

卵泡期孕酮0.2-0.6ng/ml

黄体期孕酮6.5-32.2ng/ml

排卵后15-25ng/ml

高孕酮水平可能是手淫次数頻繁，纵欲过度，會導致孕酮升高，平时多运动增强体质，少吃辛辣刺激性食物。

建议在日常生活中要注意休息,保持充足的睡眠,避免长时间熬夜,适当吃一点新鲜的蔬菜和水果,比如胡萝卜、哈密瓜、猕猴桃等。

【药品名称】雌二醇凝膠

商品名称：爱斯妥/麗露凝膠

英文名称：Estradiol Gel / Ladiol gel

【成份】雌二醇。

【性状】本品为无色透明的凝胶，具有乙醇气味。

别名：

戊酸雌二醇

雌二醇凝胶，主要用于改善更年期症状，例如潮热和外阴阴道萎缩，以及预防更年期妇女的骨质疏松症

。雌二醇

是育龄妇女卵巢分泌的受体水平活性较高的雌激素。绝经后，卵巢功能衰竭，雌二醇的生成几乎停止，从而引起血管运动障碍，体温调节不稳定，临床表现为潮热、出汗、睡眠障碍、泌尿生殖系统萎缩及骨质疏松

等症状。雌二醇吸收入血后，使血中雌二醇浓度升高到卵泡早期水平，作用于靶器官，从而使上述症状明显减轻或消失。

雌二醇凝胶可以用来缓解哪些症状？

本品用于绝经期综合症如潮热、出汗、失眠

、急燥等症状。

各种原因所致卵巢功能失调，雌激素水平低落。

对雌激素水平下降的妇女有预防尿钙

丢失、保护骨量、减少骨质疏松发生和降低骨折

率的作用。

雌二醇凝胶还有什么其他用途？

雌激素低下患者补充雌激素。

雌二醇凝胶常与哪些药物一起使用?

雌二醇与孕激素类药物连用，建立人工周期，治疗异常子宫出血

或绝经后妇女激素补充治疗（HRT）

哪些人严禁使用雌二醇凝胶？

妊娠或哺乳期妇女禁止使用。

乳腺或生殖道

癌症

者禁用，

乳腺增生

及

子宫肿瘤

者慎用。

深静脉血栓或有静脉血栓史者禁用。

卟啉症

患者禁用。

子宫内膜增生

、未诊断的阴道出血禁用。

严重心、肝、肾疾病者禁用。

哪些人需要谨慎使用雌二醇凝胶？

既往肝内胆汁淤积患者、胆囊疾病患者慎用。

甘油三酯

高水平患者慎用。

子宫平滑肌瘤

子宫内膜异位症

患者慎用。

特殊人群能否使用雌二醇凝胶？

妊娠及哺乳期妇女不可使用。

儿童：可导致

性早熟

，不可使用。

老人：使用前咨询医生，进行充分评估。

雌二醇凝胶与哪些药物会有相互作用？

患者应避免使用强烈的皮肤清洁剂（如苄烷胺），酒精含量高的洁肤品（收敛剂、防晒油）和角质层分离剂（如水杨酸、乳酸），避免使用任何影响皮肤的药物（如细胞毒药物）。

同时使用此类药物时应与医生沟通，必要时调整药物剂量。

雌二醇凝胶有哪些剂型或规格？

凝胶：80g（0.06%）。

雌二醇凝胶的具体用法是什么？

将药物涂抹于较大面积的皮肤上，如胳膊，臀部的上部，腹部下部，腰部，大腿上部等，无需揉搓，但药物不可涂抹在乳房和黏膜区域；平均剂量为每天一计量尺，即2.5g凝胶（以雌二醇

计1.50mg），每个月使用24-28天，未切除子宫妇女最后12天应联用孕激素，停药后可出现撤退性出血。高血压

或有高血压家族史患者应定期监测血压。如在用药过程中出现血压升高，则应中止应用本品。

长期服用应在医生的指导下进行，每3至6个月门诊复诊进行评估，未切除子宫患者，应在医师指导下加用孕激素治疗以防止子宫内膜过度增生。

本品性状发生改变时禁止使用。请将本品放在儿童不能接触的地方。

使用雌二醇凝胶后一般多久可以起效？

用药后1-7小时达最高血药浓度，半衰期约为24小时。

雌二醇凝胶的药效一般可以维持多久？

约1天。

漏用了雌二醇凝胶应该怎么办？

发现漏用时，请立即使用错过的剂量。如果临近下次用药时间，请等到下次时间再用药，然后跳过错过的剂量。不要服用双倍的量，而继续按规定和医生的处方服用。

使用雌二醇凝胶过量了应该怎么办？

很高剂量可引起乳房疼痛或宫颈粘液过度产生，但急性药物过量未见报道，本品过量可引起恶心和停药后出血。本品无特异的拮抗剂。

雌二醇凝胶有哪些不良反应？

偶有报道涂抹部位皮肤发红、刺激或轻度短暂的红斑。遇到这种情况，应涂抹于其他部位，如这种不良反应继续，则应考虑停止治疗。

本品全身不良反应非常少见，但口服

雌二醇

报道有下列不良反应：

泌尿-生殖道：子宫纤维肉瘤增大，宫颈粘液过度产生。

胸部：乳房疼痛，增大和乳汁分泌。

胃肠道：恶心。

中枢神经系统：

偏头痛

、头痛和情绪变化。

什么情况下需要立即停止使用雌二醇凝胶？

如在用药过程中出现血压升高，则应中止应用本品。

使用一个周期无效者停用。

什么情况下需要尽快去医院就诊？

出现

严重过敏反应

，如呼吸困难等；若出现阴道不规则出血，应尽快就诊。

是否纳入基本药物目录

否

是否精麻类药品

否

是否具有成瘾性

否

是否运动员禁用

暂无

双氢睾酮凝胶（Dihydrotestosterone）Andractim DHT 2.5%

【处方药】：是

【包装规格】：80克/支，外用凝胶

【生产厂家】:法国Besins International

【商品名】:Andractim DHT 2.5% Gel

【药品名】:Dihydrotestosterone（双氢睾酮凝胶）

【中文别名】: 17β-羟基-5α-雄甾烷-3-酮

双氢睾酮（DHT），在前列腺、睾丸、毛囊以及肾上腺中由睾酮被5α还原酶合成出来，是一种雄性激素，广泛分布于全身血液当中。

血液中游离的睾酮一部分被5α还原酶转为双氢睾酮，另一部分与芳香酶结合转化成雌二醇。研究表明，双氢睾酮的活性强度约是睾酮的6倍，并不会被转化成雌二醇。

双氢睾酮主要作用：

1）维持（支持）睾丸产生精子；

2）男性生殖器官的分化与发育；

3）促进男性第二性征出现并维持其形态；

4）维持成年男性的性欲；

5）促进蛋白质的合成，特别是肌肉和生殖器官的蛋白质的合成；

6）促进骨骼生长与钙磷的沉积和红细胞生成。

双氢睾酮凝胶，是一种外用的雄性激素凝胶，作用于由睾酮缺乏引起的各种健康问题，尤其是男性性腺功能减退症。

目前全球只有两家医药公司生产双氢睾酮凝胶，分别是德国拜耳公司和法国Besins公司。

法国Besins公司生产的双氢睾酮

每100克双氢睾酮凝胶中含有2.5克双氢睾酮活性物，在24小时内通过皮肤渗透式吸收到体液中，作用于全身器官。

双氢睾酮凝胶不同于目前市面上的睾酮及其衍生物，双氢睾酮凝胶可以皮肤吸收，它不需要打针或口服，每天在大腿、胸腔或腹部涂抹即可补充一天所需的睾酮量，涂抹凝胶后6小时内避免清洗该区域。

与目前广泛使用的十一酸睾酮及其衍生物相比较，双氢睾酮在体内不会被转化成雌二醇，所以双氢睾酮不会产生男子女性乳房发育的副作用。

有临床研究发现，双氢睾酮可以使男性性腺功能减退患者前列腺功能改善。

当然，也有难免带有睾酮药物的副作用，使用双氢睾酮凝胶，红细胞数量、血红蛋白会明显增加。

如患有高血压，或者正在接受高血压治疗，应在医生指导下使用。运动员请谨慎使用，活性成分双氢睾酮，可引起反兴奋剂测试的阳性反应。

双氢睾酮凝胶其他局部治疗：硬化性萎缩性苔藓。

双氢睾酮凝胶治疗可使特发性小阴茎患儿阴茎增长明显。

在欧美等发达国家，治疗性腺功能减退、尿道下裂、隐睾、5α还原酶缺乏症、无睾症等，双氢睾酮是一线药物。

双氢睾酮治疗期间及停药后6个月血常规、尿常规及肝肾功能正常，未见明显副作用发生。

【Andractim（双氢睾酮）适应症】

1.治疗男子女性乳房发育、小阴茎、性腺功能减退、降低分解代谢，例如艾滋病引起的消瘦、女性硬化萎缩性苔藓，以及男性避孕。

2.睾酮凝胶是一种雄激素，用于成年男性内源性睾酮缺乏或缺乏相关情况的替代治疗

[x] 原发性性腺功能减退(先天性或后天)-隐睾、双侧扭转、睾丸炎、睾丸消失综合征、睾丸切除术引起的睾丸功能衰竭。克兰费尔特综合症，化疗，酒精或重金属中毒。这些男性通常血清睾酮水平较低，促性腺激素(FSH, LH)高于正常范围。

[x] 促性腺功能减退症(先天性或获得性)-特发性促性腺激素或促黄体生成素释放激素(LHRH)不足或肿瘤、外伤或放疗引起的垂体-下丘脑损伤。这些男性血清睾酮水平较低，但促性腺激素水平在正常或较低范围。

【Andractim（双氢睾酮）禁忌症】

1.男性乳腺癌或已知或疑似前列腺癌患者禁用睾酮凝胶。

2.怀孕的妇女，或是母乳喂养的禁使用。当给孕妇使用睾丸素凝胶时，可能会对胎儿造成伤害。

睾酮凝胶在哺乳婴儿中可能引起严重的不良反应。胎儿或正在排尿的婴儿暴露于雄激素可能导致不同程度的男性化。可能怀孕的孕妇或软管需要意识到使用睾酮凝胶治疗的男性的睾酮转移的潜力。如果孕妇接触睾酮凝胶，应告知其对胎儿的潜在危害。

【Andractim（双氢睾酮）推荐剂量】

1.一般治疗：每天在胸部和/或腹部使用5至10克凝胶，在给药后6小时内避免清洗该区域。

2.局部涂抹（男性和女性）：每隔一天涂抹2.5克凝胶，避开粘液区域。

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https://www.cmu-hch.cmu.edu.tw/NewsInfo/NewsArticle?no=2176

跨性別女性化賀爾蒙療法

2021/12/7

***賀爾蒙藥物皆為仿單外使用(Off-label use)，請務必跟醫師討論後使用***

　　跨性別賀爾蒙治療的關鍵原則是盡可能地達到與個人的所認同之性別環境，以減緩性別不安，這其中包括一些抑制的內源激素或替代療法的賀爾蒙。賀爾蒙療法會部分影響生殖功能，因此治療前的完成心理諮商（沒有限制評估的次數）是必需的。此外，在賀爾蒙療法治療前應重新檢視及考慮是否有保留精子必要性。

WPATH (World Professional Association for Transgender Health)建議接受賀爾蒙的療法標準如下：

* 持續且確定診斷的性別不安具備作出充分知情的決定和同意接受治療的能力符合法定成年年齡若存在顯著的醫療或心理健康問題，需得到相當良好的控制

女性賀爾蒙

種類途徑劑量

Estradiol oral（益思德®）口服或舌下每日2–6 mg

Estradiol valerate 肌肉注射每兩周5–20 mg

Estradiol patch

transdermal 經皮吸收每日25–200 mcg

Ladiol gel 0.6mg/g 30g/Tube（麗露凝膠®）經皮吸收每天2.5公克凝膠

抗男性賀爾蒙

種類途徑劑量

Spironolactone(愛達信®) 口服每日25–300 mg (須注意高血鉀風險)

Finasteride (柔沛®) 口服每日1–5 mg (有肝毒性風險)

Cyproterone acetate (安德卡®) (黛麗安®) 口服每日25–50 mg

Leuprolide acetate (恩必來®) 皮下或肌肉注射每月3.75 mg或每3月 11.25 mg (昂貴)

女性荷爾蒙經常會跟抗男性賀爾蒙使用，外源性女性荷爾蒙的使用會對腦下垂體產生負性回饋，進而抑制男性賀爾蒙生成。然而，該負性回饋抑制男性賀爾蒙製造並不夠強烈，因此，女性荷爾蒙跟抗男性賀爾蒙一起使用有其需要。待男性性器官移除，男性賀爾蒙不再製造，這時就只需要女性荷爾蒙就可以，不再需要抗男性賀爾蒙使用。

女性荷爾蒙有胸部發育、膚質柔化、脂肪重新分布（從腹部轉移到臀部）、前列腺和睪丸萎縮、減低性慾、產生勃起功能障礙等影響。不過，女性荷爾蒙並不影響聲音。

即使是只使用女性荷爾蒙，每次回診均需要追蹤雌二醇及睪固酮濃度，雌二醇濃度希望達到200 pg/mL。若合併抗男性賀爾蒙使用，尤其是Leuprolide acetate使用，希望睪固酮濃度低於55 ng/dL。

口服女性荷爾蒙開始劑量每日2mg，最高劑量至每日6mg。年紀大於45歲、有靜脈栓塞的病史、心臟血管疾病的風險因子、或抽菸則建議使用經皮吸收的女性荷爾蒙。

對於女性賀爾蒙監測的建議

* 第一年每3個月監測一次女性化賀爾蒙或有無不良反應，之後每6到12個月監測一次於治療前收取基本血細胞比容(Hct)和血脂資料，並在回診時進行監測如果患者有骨質疏鬆症的風險，應先進行骨密度測定； 60歲後或賀爾蒙數值持續較低應進行常規篩檢監測血液中的基本催乳素數值，開始治療後一年後追蹤一次，之後每兩年一次每次回診監測血清雌二醇數值：目標100–200 pg/mL每次回診監測監測血清睾丸激素數值直到 <55 ng/dL

女性賀爾蒙治療風險

極可能增加的風險：

靜脈血栓疾患，心血管、腦血管疾病，血脂肪異常，肝/膽功能異常

有可能增加的風險：

第二型糖尿病、高血壓、泌乳素瘤

尚未有結論之風險：

乳癌

抗男性賀爾蒙替代療法：部分對於抗男性賀爾蒙治療為高風險患者或抗男性賀爾蒙治療後抽血異常等，經身心科鑑定，可選擇手術的治療方式（兩側睪丸移除手術）。

其他

根據全民健保女性賀爾蒙的使用適應症尚未納入於跨性別的治療當中，因此目前藥物的使用上仍需自費。

參考文獻:

1.WPATH (World Professional Association for Transgender Health), 7th VersionAsa Radix, et al. Hormone Therapy for Transgender Adults. Urol Clin N Am 46 (2019) 467–473Cécile A. Unger. Hormone therapy for transgender patients. Tra

nsl Androl Urol 2016;5(6):877-884

雌二醇在不同途徑下的等效劑量